מעיין הנעורים זה נחמד, איכות החיים חשובה יותר

מבחינת רובנו, מיטוכונדריה היא זיכרון עמום משיעורי הביולוגיה בחטיבת הביניים. מי שזוכר קצת יותר אולי ישלוף ממעמקי מוחו את ההסבר שלפיו מדובר ב"תחנת הכוח של התא", אברון שנמצא כמעט בכל תא בגוף האדם ונושם עבורו, מפיק עבורו את האנרגיה הנדרשת. אבל מבחינת רובינשטיין, המיטוכונדריה היא העתיד.

כבר שנים היא חוקרת אותה, ומגלה שאפשר "לשחק" איתה. להפעיל אותה בדרכים שונות, כאלה שההשפעה שלהן על הגוף עשויה להיות מכרעת בהפחתת מחלות קוגניטיביות בגיל המבוגר, ואולי אפילו בהארכת תוחלת החיים. מעבר לכך, היא יכולה לסייע בהבנת גורמי הסטרס והבידוד החברתי בחיינו, ובהכרת ההבדלים בין גברים לנשים, כך שיהיה אפשר להתאים לכל אדם את הרפואה הנכונה לו. רובינשטיין הגיעה כאמור עד החלל כדי לעשות זאת — חלק מהמחקרים שבהם היתה מעורבת בנאס"א נעשו ממש בחלל — וכיום היא ממשיכה את דרכה במרכז למדעי המוח בבית החולים שיבא. מאדים, תל השומר, כנראה לא מאוד משנה היכן צוללים לתוך אבני הבסיס הקטנטנות של גופנו.

"המעבדה שלי בעיקר עובדת על הקשר שבין מערכת החיסון למיטוכונדריה", מסבירה רובינשטיין. "יש לנו מודלים מיוחדים שמשפרים את העבודה של המיטוכונדריה, וראינו שזה משפר תהליכים קוגניטיביים הקשורים לזיקנה, מאריך חיים, ומונע תהליכים הקשורים לנוירודגנרציה, כפי שקורה בפרקינסון ואלצהיימר. כשאתה מפעיל את המיטוכונדריה ביעילות יותר גדולה, ממש רואים שזה מוחק את הנזקים שמצטברים במוח. אנחנו רוצים בעתיד לפתח בעצם תרופות כאלה".

מה זה אומר להפעיל את המיטוכונדריה?

"חלק חשוב במיטוכונדריה הוא חמצון־חיזור, מערכת redox — תהליך חיוני לשמירה על האיזון הכימי בתאים, שמשפיע על פעילות האנזימים ועל תפקוד מערכת החיסון והיכולת של הגוף להילחם במחלות, להגיב לסביבה ולשמור על בריאות כללית. זה חשוב במיוחד במוח, מכיוון שהנוירונים זקוקים למספר רב של מיטוכונדריות מתפקדות כדי לספק את דרישות האנרגיה הגבוהות שלהם. ירידה בפעילות ובאיכות המיטוכונדריה במוח מקושרת להזדקנות רגילה ולמספר רב של מחלות. בשנה האחרונה שלי בנאס"א הראנו שאיזון של מערכת ה־redox שיפר את היכולת של העכבר להתמודד עם סטרסורים (גורמי עקה) שונים, כגון בידוד חברתי וקרינה, וביטל סימני דלקת במוח שנוצרו בעקבותיהם".

ואיך אפשר לאזן אותה? מה עושים?

"אנחנו יוצרים עכבר טרנסגני, כלומר עכבר שהוכנס אליו דנ"א זר — לוקחים אנזים אנושי ונותנים לו ביטוי יתר בתוך העכבר, כך שהאנזים פועל ביעילות גבוהה יותר. זה מאזן את מערכת ה־redox במצבים שבהם העכבר נתון לסטרסים שונים, ומשפר את התגובה שלו לסטרס — הוא הופך להיות יותר חסין כלפיו".

חלק ממקור המשיכה שלה למיטוכונדריה, מתברר, נעוץ בהיותה אשה. "פיברומיאלגיה ועייפות כרונית הן מחלות שכיחות יותר בקרב נשים, והן חלק ממה שאנחנו חוקרים כרגע בשיבא יחד עם רופאים", היא מסבירה. "במשך עשרות שנים, בגלל נרטיב ש'נשים הן היסטריות' וכל מיני שטויות, הטיפול הרפואי בנשים כאלה נפגע. נשים סבלו ברמה שלא יכלו לקום מהמיטה, ושלחו אותן לפסיכיאטר. אבל בשנים האחרונות התפרסמו מחקרים שהראו קשר ישיר של המחלות האלה למיטוכונדריה. זה היה חדשני, ובגלל זה גם אני נכנסתי לתחום".

וכשנכנסה, כבר שקעה לעולם המחלות של הגיל המבוגר. תחום הלונגביטי, שנועד להאריך את החיים, זוכה להייפ בשנים האחרונות, אבל רובינשטיין אומרת כי "אותי לא מעניין למנוע הזדקנות ולהאריך את החיים — אלא לתת איכות חיים טובה בזמן שיש לנו. תוחלת החיים עולה משמעותית, ובאירופה, למשל — שבה מצד אחד אין הרבה ילודה ומצד שני יש הרבה אנשים מבוגרים — זו ממש חובה להעלות את גיל הפרודוקטיביות, כי יש תחזיות שלפיהן בעוד כמה שנים הכלכלה לא תוכל להכיל את זה. יש פה חשיבות גדולה מעבר לפנטזיות על מעיין הנעורים הנצחי, ואני חושבת שמערכת ה־redox במיטוכונדריה והקשר בינה לבין המערכת החיסונית יהיו חלק משמעותי מזה".

לפי מחקר רחב היקף של אוניברסיטת וושינגטון, שפורסם לפני שנתיים בכתב העת הרפואי הנחשב "The Lancet", מספר הלוקים בדמנציה ברחבי העולם ישלש את עצמו עד 2050, מ־50 מיליון ליותר מ־150 מיליון. כ־70% מהאנשים הלוקים בדמנציה הם חולי אלצהיימר, וחרף השקעות ענק בתחום, עוד אין לה תרופה. רובינשטיין מנסה להגיע לשם לא רק באמצעות מחקר תיאורטי או עבודה עם עכברים, אלא גם באמצעות מחקר עם בני אדם. "כך אתה יכול להגיע לפתרון או אפילו לתרופה הרבה יותר מהר", היא מסבירה. "זו סיבה מרכזית לכך שרציתי מעבדה בבית חולים — אפשר לעבוד על דוגמאות מפציינטים. סיבה שנייה, לא פחות חשובה, היא המולטי־דיסציפלינריות, שהכרחית לשיפור איכות החיים ולמחקר הזדקנות, שהיא דבר מורכב. המפגש עם חוקרים מתחומים אחרים ועם רופאים, מפגש שמאפשר פתאום לחשוב על משהו שלא חשבת עליו לפני כן, באמת מאיץ".

"עד 40% ממקרי הדמנציה ניתנים למניעה. אם נוכל לעקוב אחרי אנשים בני 50-40 ולמצוא אצלם מרקרים שחוזים מחלות כאלה - יהיה אפשר לתת להם המלצות אישיות לשינוי באורח החיים, וזה יוכל להשפיע"

האם תוכלו למנוע את האלצהיימר שלכם?

כדי להבהיר מה זה אומר, רובינשטיין מובילה אותי לעכברי המעבדה שלה. "אנחנו עושים להם מבחנים שדומים למה שעושים לאנשים עם מחלות נוירו־דגנרטיביות", היא מסבירה. "העכבר הולך, והמכשיר שלנו בוחן את כל הפרמטרים של היציבה ושל ההליכה שלו, ויש 500 פרמטרים כאלה. יש דברים שהעין יכולה לראות, שרואים אותם גם אצל אנשים עם מחלות כגון פרקינסון ואלצהיימר ושמאפשרים לזהות את החולי, אבל יש דברים שהעין לא רואה אבל בדיקות כאלה מאפשרות לזהות ולחזות את המחלות. העכבר הזה למשל" — היא מצביעה על אחד איטי במיוחד — "את רואה בעין שהדפוס שלו שונה. אבל יש דפוסים שרק התוכנה, רק ניתוח של בינה מלאכותית, יכול לזהות". לא רק הליכה ויציבה, גם פגיעה בזיכרון היא יכולה לזהות בעכברים וירידות קוגניטיביות נוספות, באמצעות מבחנים של מבוכים, אינטראקציות חברתיות, חיפוש ועוד. "את ממש יכולה לראות באיזו אסטרטגיה הם משתמשים", היא אומרת.

"אז יש לנו פרמטרים של זיכרון, חרדה, התנהגות חברתית, אלמנטים סנסורי־מוטוריים, ולצדם אנחנו מנתחים דם ותאי מוח, וגם שם אנחנו מחפשים ביומרקרים (סמנים ביולוגיים) מוקדמים למחלות נוירודגנרטיביות, כולל כאלה שלא יודעים היום שיש להם תפקיד במחלות הללו. וברגע שמזהים איזשהו מרקר חשוד, אפשר לחפש אותו גם אצל בני אדם".

כמו בדגש שהיא שמה על עבודה עם חוקרים אחרים, גם בתוך המחקר עצמו המפתח מבחינתה הוא החיבורים. "כיוון שהמחלות האלה מורכבות מאוד, אנחנו בעצם בונים מודלינג של המון סממנים משולבים. זה לא שאנחנו מצפים למצוא סימן אחד וזהו, זו סינרגיה שיכולה לתת חיזוי לא רק אם תהיה מחלה, אלא גם מה יהיה אופיה ואיזה טיפול יתאים יותר. לכאן גם נכנסים הבדלים שמזהים בין גברים לנשים — ראינו תגובה אימונית שונה במוח של עכברות ועכברים — וכיום כשמפתחים תרופות לא נותנים את הדעת להבדלים האלה".

אבל כרגע עוד אין תרופה, אז עד כמה החיזוי של המחלה המתפתחת משמעותי?

"זה משהו שלא כולם בהכרח יודעים ואנחנו מדגישים אותו בבקשות למענקי מחקר — עד 40% ממקרי הדמנציה ניתנים למניעה" — באמצעות זיהוי 12 גורמי סיכון, ובהם לחץ דם, חשיפה לזיהום אוויר, פגיעות ראש ועוד. "הנטייה היא לחשוב שהכל גנטי ונקבע מראש, אז זה נחמד, אפילו אופטימי, לדעת שאולי כן יש לך איזושהי שליטה ואתה יכול לשנות. אם נוכל לעקוב אחרי אנשים בני 50-40, שאלה גילאים שעוד לא מתעסקים בזה, ולמצוא אצלם מרקרים שחוזים מחלות כאלה — יהיה אפשר לתת להם המלצות אישיות לשינוי באורח החיים, וזה יוכל להשפיע".

העכברים ממאדים חושפים גילויים חדשים

רובינשטיין השלימה תואר ראשון בביולוגיה באוניברסיטה העברית, המשיכה שם לתואר שני בפיזיולוגיה בפקולטה לרפואה, ואז עשתה דוקטורט במיקרוביולוגיה באוניברסיטת תל אביב. אחר כך היא יצאה לברקלי, לפוסט־דוקטורט, וגילתה שמדובר בעניין לא פשוט. "אני כבר הייתי עם שלושה ילדים, הקטן היה בן שנה וחצי, והרגשתי עוף מוזר", היא מספרת. "רוב החוקרים במעבדה היו צעירים ממני, לאף אחד מהם לא היו ילדים, והתרבות היתה של שעות עבודה ארוכות מאוד. סביבנו היו הורים שפגשו אותי רק אחרי חצי שנה ואמרו לי: 'אבל את לא אמיתית'. התברר שהם חשבו שבן זוגי הוא אב יחידני, שהוא ממציא אותי, היו פוגשים אותו בפארק בשבת בבוקר עם כל הילדים והוא היה אומר 'לינדה בעבודה'.

"בקיצור לא היתה שום התאמה או התחשבות, וגם לא ביקשתי, אבל בסוף זה לא משהו שאפשר להסתיר או אפילו להתמודד איתו באופן מוצלח זמן ממושך. גם מבחינת המנחה שלי התחושה היתה שאת פחות מסורה למחקר כי את אמא, וזה לא נכון, הרי לבן אדם יכולים להיות תחביבים מחוץ לעבודה. הלקח שלי מהתקופה שם הוא שכשנתקלים במקום כל כך לא מתאים, כדאי לנסות לחפש מקום אחר".

ולכך התווספה העובדה שכבר אז, ב־2017, הישראליות היתה עניין באוניברסיטה היוקרתית שמזוהה עם עמדות פרו־פלסטיניות. "הרגשתי לא נוח עם הרבה אנשים, כתף קרה מכל מיני גורמים. הרבה פעמים עבדתי בלילות ולילה אחד נחו במדפסת של המעבדה מלא דפים עם צלבי קרס".

אחרי שנה של מחקר שם היא חיפשה פוסט־דוקטורט חלופי, והגיעה למרכז המחקר איימס שנאס"א מפעילה בעמק הסיליקון. היא שהתה בו ארבע שנים וניהלה מחקר שקיבל מענקים של כ־1.8 מיליון דולר. "המחקר שלי היה על ההשפעה של סטרסורים על המוח ועל ההתנהגות. מדובר בגורמי לחץ שקיימים כולם בחלל וחלק מהם גם בכדור הארץ — בידוד חברתי, רדיקלים חופשיים, קרינה והיעדר כוח כבידה. הכוונה היתה להבין כיצד הם ישפיעו על אסטרונאוטים בנסיעות ארוכות טווח וממושכות, בעיקר למאדים, כי יש חשש ממחקרים קודמים שזה ישפיע על המוח ועל ההתנהגות שלהם".

גם כדי להבין מה קורה לאסטרונאוטים על מאדים, רובינשטיין נדרשה לעכברים. ושם נמצאו שני גילויים חשובים. הראשון — "ראינו שבאופן מפתיע הבידוד החברתי גרם ליותר נזק במוח ובמערכת האימונית מאשר קרינה חלשה". והשני — "ראינו שאם אנחנו מפעילים טוב יותר את המיטוכונדריה, כלומר מאזנים את ה־redox, סממני הדלקת במוח נעלמו. כשבתגובה לסטרס המיטוכונדריה של העכברים פעלה באופן הרבה יותר יעיל וחזק, הצלחנו למנוע את הביטויים של הבידוד החברתי שראינו במוח".

הפוטנציאל של ההבנה הזאת לא נגמר באסטרונאוטים. "הרי בקורונה היינו כמו אסטרונאוטים, לבד, בלי להזיז מספיק את השרירים. זה הזיק למוח, לא רק לשרירים. ואם המיטוכונדריה קשורה גם לנזקים של קרינה זה יכול להיות בסיס לאמצעי הגנה למי שמקבלים טיפולים נגד סרטן. אז יכול להיות שיש סיטואציות נתונות, דברים שלא נוכל למנוע, אבל אולי נוכל למנוע חלק מהנזק".

הצוות שבו עבדה שלח עכברים לחלל, וגם המודל שהיא בונה כרגע, זה שדואג לחזק אנזים ספציפי אצל עכברים, ייבחן על החיות בחלליות. למחקר בחלל יש חשיבות משום שבשל העיוות בזמן, ההזדקנות בו מואצת, ותופעות שונות שמוכרות מכדור הארץ מוקצנות שם. "יש לא מעט מחקרים שמראים השפעה גדולה של סביבת החלל על המוח, אבל אנחנו לא תמיד יודעים להפריד בין הגורמים: האם זו הקרינה? האם אלה השינויים במיקרו־כבידה? האם זה משום שהנוזלים עולים לראש? יש עדויות לשינויים בראייה, טשטושים, כאבי ראש, מיגרנות, וגם ערפל במוח ופרצוף נפוח, ולא את הכל יודעים להסביר, לכן חשוב לנסות להבין את הגורמים השונים ולהפריד ביניהם. זה משמעותי לעבודה של אסטרונאוטים — נניח שאתה רוצה לנסוע למאדים ויש בדרך התלקחות סולארית עם קרינה ברמה שיכולה להרוג אותך, חשוב שנדע להבין את ההשפעות השונות של קרינה, על המוח ועל הלב — וזה חשוב גם להבנה שלנו את החיים שלנו כאן, את ההבנה של מחלות נוירודגנרטיביות והחיבור למערכת האימונית".

וחוץ מכל זה, כיף לעבוד בנאס"א?

״האווירה שם מעולה. כל העובדים נלהבים מהנושא. באוניברסיטה יש קבוצות שונות שלעתים מתחרות זו בזו, אבל בנאס"א אין את זה, יש שיתוף פעולה מצוין, וזה נחמד".

במעבדה שלה היא שומרת עד היום על תמונות חתומות של שתי אסטרונאוטיות: כריסטינה האמוק קוק, מהנדסת טיסה בשלוש משלחות לתחנת החלל הבינלאומית, שהיא האסטרונאוטית ששהתה בחלל הכי הרבה זמן רצוף ( 328 יום); ומייגן מק'ארתור, טייסת במעבורת החלל אטלנטיס לטלסקופ האבל ובמשימה של נאס"א ו־SpaceX לתחנת החלל הבינלאומית. "הן ביקרו אותנו באיימס, נשים מדהימות שעברו אימונים מפרכים כדי להפוך לאסטרונאוטיות, ומה שהכי הרשים אותי זה שהיה להן הומור עצמי. אחת מהן למשל גרה קרוב לבסיס בקליפורניה, אצל הוריה, והיא סיפרה שאבא שלה נתן לה את המכונית שלו אבל היה מסויג, הוא אמר לה: 'נורא קשה לנהוג פה, יש הרבה תנועה'. אז היא ענתה: 'אני נוהגת בחללית, זה טיפה יותר קשה'".