ע

ד לפני שנתיים, כשהיה בן 75, ג'ים פורד מסקרמנטו נהנה ממצב בריאותי שבני גילו, וגם צעירים ממנו, יכלו רק להתקנא בו: הוא לא נדרש ליטול אף תרופה באופן קבוע, ושיחק גולף מדי שבוע. חיי הפרישה האירו לו פנים, אבל ב־2020 אובחן פורד כחולה בסרטן לבלב. סוג הסרטן הזה מאובחן לרוב רק בשלבים מאוחרים, כשהאפשרויות הטיפוליות מוגבלות — אבל המקרה של פורד היה אחר: הוא אובחן בשלב 2 המוקדם, באמצעות בדיקת הדם החדשנית Galleri, שהוצעה לו במסגרת ניסוי קליני. "המנתחת אמרה שהיא כמעט אף פעם לא רואה סרטן לבלב בשלב 2, ושאני אחד האנשים הכי בני־מזל שפגשה", סיפר פורד בסרטון לקידום גאלרי, שפותחה בחברת הביוטק האמריקאית Grail. הבדיקה הזו אכן הצילה את חייו: הטיפול המוקדם הביא להחלמתו של פורד, שהשנה אף זכה להכיר את נכדתו הטרייה.

גאלרי היא חלוצה בקבוצת בדיקות מהפכנית ששמה "ביופסיות נוזליות" (Liquid Biopsies) — בדיקות דם מתוחכמות שיאפשרו אבחון מוקדם, וכך ישפרו דרמטית את סיכויי ההישרדות של החולים. סרטן הוא גורם המוות השני בשכיחותו בעולם המערבי: בארצות הברית לבדה הוא צפוי לגבות את חייהם של 610 אלף בני אדם השנה, לעלות 207 מיליארד דולר בהוצאות רפואיות ישירות, ולגרום לנטל כלכלי בשווי 1.3 טריליון דולר. אבל בשנים הקרובות הביופסיות הנוזליות יצמצמו את המספרים הללו באופן משמעותי ויחוללו מהפכה אדירה בענף, לא רק בגלל פשטותן ויעילותן באבחון מוקדם, אלא גם בזכות הטווח האדיר שלהן: כיום, הסטנדרט הרפואי כולל בדיקות סקר שגרתיות לחמישה סוגי סרטן בלבד — שד, צוואר הרחם, המעי הגס, ריאה וערמונית. בניסוי הדגל של גאלרי, 71% מסוגי הסרטן שזוהו היו כאלה שאין להם בדיקות סקר.

ההבטחה הגלומה בבדיקות הללו עצומה. אין פלא שבחודש שעבר גאלרי נכללה ברשימת ההמצאות המבריקות ל־2022 של המגזין "טיים", ושעוד ועוד חברות ביוטק רודפות אחרי הגביע הקדוש הזה. השוק כולו, שעוד בחיתוליו, צפוי לגלגל 14 מיליארד דולר עד סוף העשור. אבל עד אז ניצבות בפניו משוכות רבות ומשמעותיות, מאישור FDA ועד אבחון יתר.

"הבדיקות האלה הן הדבר הכי טוב שיכול להיות, עם הרבה בעיות", אומר פרופ' עידו וולף, מנהל המערך האונקולוגי בבית החולים איכילוב. "בהינתן שהן יצליחו להביא לאבחון מוקדם יותר של סרטן, הן יחסכו עלויות עתק למערכת הבריאות. התועלות שטמונות בהן עצומות". אפשר להתחיל, אולי, בשאיפתה המוצהרת של גרייל להפחית את התמותה מסרטן ב־26%.

אז איך זה עובד? בשתי מילים: "דנ"א חופשי", כלומר דנ"א שנמצא בדם מחוץ לתאים. "כל התאים, סרטניים ובריאים, משילים דנ"א למחזור הדם", מסביר ד"ר ג'פרי ונסטרום (Venstrom), המנהל הרפואי של גרייל, בריאיון אימייל ל"מוסף כלכליסט". "גאלרי מאתרת בדם חלקיקי דנ"א שמקורם בגידולים סרטניים — וליתר דיוק, שינויים במתילציה של הדנ"א", תהליך כימי טבעי המתרחש בגוף, שבו קבוצות מתיל (סוג של תרכובות אורגניות) מתחברות לדנ"א ויכולות לשנות את תפקודם של גנים. דפוסי מתילציה לא תקינים הם סימן היכר לסוגי סרטן רבים. הבדיקה של גרייל מנתחת את המתילציה תוך שימוש בלמידת מכונה ובטכנולוגיית ריצוף גנטי מתקדמת, המאפשרת לזהות הבדלים דקים בין תאים בודדים שונים ברקמה ולאפיין תתי־אוכלוסיות של תאים. התוצאה, שמציינת אם זוהה סרטן ומה מקורו, מתקבלת בעשרה ימי עסקים.

"כשגאלרי נוספה לבדיקות הסקירה הסטנדרטיות, היא יותר מהכפילה את מספר הסרטנים שאותרו, בהשוואה לסקירות הסטנדרטיות לבדן", מתגאה ונסטרום. "למעשה, היא איתרה יותר סרטנים מכל הבדיקות הסטנדרטיות לאיתור סרטן בודד — יחד. אלה כוללים סרטנים של הכבד, המעי הדק והרחם בשלב 1, וסרטן לבלב ועצם בשלב 2. היא גם דייקה בחיזוי מיקום הסרטן ב־89% מהמקרים. שיעור הנבדקים החיוביים הכוזבים היה פחות מ־1%, נתון עקבי לתוצאות קודמות שלנו; רק לאחד מתוך 200 איש בלי סרטן היתה תוצאה חיובית כוזבת. כדי לשים את הדברים בהקשר, שיעור החיוביים הכוזבים בבדיקות ממוגרפיה הוא כ־11%".

ומה אחוז השליליים הכוזבים?

"המשתתפים במחקר הדגל שלנו עברו בדיקות סרטן שנה לאחר שביצעו את בדיקת הדם. סרטן שלא זוהה בבדיקה הראשונית נמצא רק אצל 0.013% מהם".

"זיהינו דפוס חריג בכרומוזום, והבנו שזה חייב להיות סרטן"

גרייל נוסדה ב־2016 כספין־אוף של ענקית הריצוף הגנטי אילומינה, "גוגל של הגנטיקה"; ג'ף בזוס וביל גייטס היו ממשקיעיה הראשונים. ההימור השתלם: בספטמבר אשתקד אילומינה רכשה אותה בחזרה תמורת 7.1 מיליארד דולר. נכון להיום, גרייל היא היחידה מהחברות בתחום הביופסיה הנוזלית שהבדיקה שפיתחה הגיעה לשוק: בארצות הברית, גאלרי ניתנת לרכישה זה כשנה. זה הישג מרשים, בעיקר מכיוון שרוב מתחרותיה ותיקות יותר, ורובן משווקות מוצרים אחרים בתחום הדיאגנוסטיקה. לגרייל אין פייפ־ליין: גאלרי היא המוצר היחיד שלה. אולי לכן גם הניסויים הקליניים שלה גדולים משמעותית מאלה של מתחרותיה, ועד כה השתתפו בהם 335 אלף איש, כולל ניסוי שמתקיים כעת בשיתוף ה־NHS באנגליה.

על ההישג הזה מעיבים שלושה דברים: הראשון הוא היעדרו של אישור FDA (גאלרי משווקת תחת התקן האמריקאי למעבדות, CLIA); השני הוא תג מחיר של 949 דולר לערכה, שאינו מכוסה באף תוכנית ביטוח רפואי בארצות הברית. השלישי הוא מדד PPV (שיעור החולים בקרב אלו שנמצאו חיוביים) שעומד על 43%, כלומר 57% מהתוצאות החיוביות שהתקבלו היו כוזבות. כל אלה תורמים לכך שחרף ההייפ, עד כה המכירות של גאלרי היו דלות יחסית: "לפי שעה היא השפיעה על חייהם של 52 אלף איש", מדייק ונסטרום.

את פריצת הדרך שלה גרייל חייבת לפתולוגית הנחושה ד"ר מרדית הולקס־מילר (Halks-Miller), כיום יועצת עצמאית לפיתוח ביופסיות נוזליות. ב־2013 הולקס־מילר היתה מנהלת המעבדה של אילומינה, ובין היתר הופקדה על ניתוח בדיקות של דנ"א עוברי. "בבדיקות האלה בחנו דנ"א חופשי בפלזמה", היא מסבירה בריאיון וידאיו מביתה בהוואי: שליה של אישה בהיריון משילה לדם הרבה מהדנ"א שלה ושל העובר, כך שניתוח של הדנ"א החופשי בדם האם מאפשר לגלות פגמים גנטיים בעובר. "כשהצטרפתי לחברה, תוצאת הבדיקה נגזרה מאלגוריתם שהעריך את הסבירות להימצאות טריזומיה (פגם גנטי שבו יש בתא שלושה העתקים של כרומוזום מסוים, במקום שניים, ר"ד). אבל קצת אחרי שהצטרפתי מי שהיתה אז ראש מחלקת הביואינפורמטיקה, ד"ר דריה צ'ודובה (Chudova), מצאה דרך להציג את מספרי העותקים של הכרומוזומים".

הגישה החדשנית של צ'ודובה הקלה את אבחונן של פתולוגיות כאלה, אבל נתקלה בקושי: "לפעמים קיבלנו תוצאות משוגעות", מספרת הולקס־מילר. כך, למשל, "במקרים מסוימים, היה כרומוזום אחד או יותר שבחלקו נראה מוגבר ובחלקו מחוק, באופן שיצר דפוס זיגזג לאורך כל הרצף שלהם. הבנו שזה לא יכול להיות דבר חוץ מסרטן".

הולקס־מילר התעקשה לדאוג שיועצים גנטיים יספקו פולו־אפ לרופאים של הנשים שהבדיקות שלהן היו חיוביות, ובהמשך דחפה למחקר משותף עם הגנטיקאית ד"ר דיאנה ביאנקי (Bianchi) מאוניברסיטת טאפטס. ב־2015 שלוש החוקרות פרסמו יחד מאמר בכתב העת היוקרתי "JAMA", שהקפיץ את המניה של אילומינה ב־10% בן לילה, וב־2016 הוביל להקמתה של גרייל, שגם בה שימשה הולקס־מילר מנהלת המעבדה.

למחקר של הולקס־מילר תרמה במפתיע בתה, שחלתה בלימפומה שלב 4. גם כשגרייל סירבה לפתח את הממצאים לכדי בדיקה, האם לא ויתרה והשתמשה בדגימות דם של הבת, שהפכה ל"חולה אפס"

למחקר תרמה באופן מפתיע גם בתה של הולקס־מילר, אילנה, שב־2013, בגיל 31, אובחנה כחולה בלימפומה שלב 4. בפוסט שפרסמה בבלוג שלה באפריל 2021 תיארה הבת כיצד גם כשאף אחד מבכירי החברה לא שעה לקריאותיה לפתח את המחקר לכדי מוצר — "כל הזמן אמרו לי שאין לזה משאבים", אומרת הולקס־מילר — אמה הנמרצת לא הרימה ידיים, ואף לקחה ממנה דגימת דם בזמן שהיתה מאושפזת, כך שהבת הפכה במידה רבה ל"חולה אפס" של גרייל.

הפוסט של הבת הוא זה שהעניק להולקס־מילר את מעמדה הראוי בגילוי הזה: תרומתה המכרעת טושטשה, שלא לומר נפקדה, מהנרטיב של גרייל, שהעביר את הקרדיט למי ששימש אז המנהל הרפואי של אילומינה. בעקבות הפוסט החברה התנצלה על ההשמטה — ובכל זאת, היא מעולם לא העניקה להולקס־מילר בונוס בגין תרומתה. זה משל מדויק לסקסיזם שעולם המדע נגוע בו, אבל הולקס־מילר, שפרשה לגמלאות ב־2020, לאחר שהבדיקה היתה מוכנה לניסויים קליניים, לא נוטרת טינה. "זו בדיקה נפלאה", היא מתמוגגת. "אפילו בגרסתה הראשונה היתה לה ספציפיות של 99.3%".

אם היא אומרת שאין לך סרטן זה כמעט בוודאות נכון, וזה בהחלט מרשים — אבל אם היא אומרת שיש לך סרטן היא צודקת רק ב־43% מהמקרים. זה כבר מרשים הרבה פחות.

"יחסית לבדיקות סקר שגרתיות זה מספר מדהים. עקרונית, אם מדברים על תוצאה חיובית שהסיכוי שלה להיות נכונה הוא 50–50, זה צעד ראשון שמקנה ביטחון, וזה רק ילך וישתפר. אידאלית, היעד הוא להגיע לספציפיות (שיעור השליליים האמיתיים, ר"ד) של 99.9% — תוצאה שמשמעותה שרק אחת מכל 1,000 בדיקות תהיה חיובית כוזבת. ברגע שמשיגים ספציפיות כזו ה־PPV יהיה טוב הרבה יותר, באזורי ה־75%. ואילומינה הכריזה לאחרונה על פלטפורמת ריצוף חדשה שהוזילה מאוד את עלויות הריצוף".

הבחירה של גרייל להסתפק באישור ה־CLIA, ולא לחכות לאישור ה־FDA, היא לא טעות?

"לא", היא מפתיעה. "יש סיבות מצוינות לעשות את זה. ראשית, את הראשונה לצאת לשוק. זה גם מאפשר למעבדה לאסוף עוד נתונים אמיתיים ולצבור ניסיון בנוגע למי מזמין את הבדיקה ולמה, נתונים שיכולים לתרום לניסויים קליניים. אבל הסיבה החשובה ביותר לא להשיק את המוצר הראשון שלך עם חותמת של ה־FDA היא שהמוצר הראשון שתשיקי לעולם לא יהיה מושלם. הוא צריך להיות טוב דיו כדי לעמוד ביעדים ביצועיים קפדניים, אבל בו בזמן את תעבדי על שיפורים. ברגע שיש לך אישור FDA ידייך די כבולות: אין אפשרות לבצע שינויים בבדיקה בקלות, ולא ניתן להטמיע בה שיפורים זריזים.

"בעיניי, אישור FDA הוא מה שמנסים להשיג אחרי שיש כמה גרסאות של הבדיקה ולאחר שהפכה לקומודיטי, והיא לא יכולה להפוך לקומודיטי לפני שהפכה ליציבה ככל האפשר. בדיקות הדנ"א העוברי, למשל, מעולם לא אושרו על ידי ה־FDA. כשהגעתי לאילומינה הם עבדו עם הגרסה השנייה של הבדיקה; שלושה חודשים אחר כך הושקה גרסה שלישית עם כימיה משופרת; ארבעה חודשים לאחר מכן הגיעה גרסה רביעית, שעליה דריה עבדה, ובה היה אפשר לראות כרומוזומים; ובהמשך הגיעה עוד גרסה. בסופו של התהליך כבר כמעט שלא היה מה לשפר בבדיקה: היא היתה מצוינת, עם רגישות נפלאה, מחיר נכון, ושיעור נמוך מאוד של חיוביים כוזבים".

ד"ר רונן שדה, Senseera: "הדור הראשון של הבדיקות שאנחנו מפתחים יהיו רגישות מאוד, ויזהו סרטנים בשלב מוקדם. הדור השני כבר יבדיל בין גידולים רדומים שאפשר להניח להם, לבין כאלה שמצויים בסיכון לממאירות"

"בתיאוריה, הבדיקה הזו תזהה את כל סוגי הסרטן"

מציאת אלטרנטיבות לבדיקות הסקר השגרתיות לסרטן, שרבים נרתעים מהן מטעמי זמן וחוסר נוחות פיזית, עומדת בראש סדר העדיפויות של חברות דיאגנוסטיקה זה שנים. חלק מהן כבר משווקות בהצלחה בדיקות, לרוב לסוגי סרטן שכבר יש להם בדיקות סקר, כדי שיוכלו להשוות את רמת הדיוק של הבדיקות. המטרה הנוחה ביותר היא קולונוסקופיה, הליך פולשני שמאבחן בין היתר את סרטן המעי הגס ברגישות (שיעור החיוביים הנכונים מכלל הנבדקים) של 94%: חברת הדיאגנוסטיקה האמריקאית Exact Sciences, למשל, משווקת כבר מ־2014 בדיקת צואה עם רגישות של 92%, שמסוגלת לזהות גם גידולים קדם־סרטניים. Guardant השיקה השנה את Shield, ביופסיה נוזלית עם רגישות של 91%.

כל הפיתוחים האלה היו רק קדימון להחלטתו של הנשיא ביידן בתחילת השנה להתניע מחדש תוכנית מחקר שאפתנית שנועדה לצמצם את התמותה מסרטן במחצית בתוך 25 שנה. התוכנית הזו, שתוקצבה ב־1.8 מיליארד דולר, היא הסיבה לכך שבשנה האחרונה יותר ויותר חברות מעלות הילוך בניסויים הקליניים שלהן, מפנות להם יותר משאבים, וזוכות ליותר תשומת לב. גארדאנט, למשל, תציג בחודשיים הקרובים את תוצאותיו של ניסוי קליני, שבו כ־20 אלף אמריקאים ביצעו את בדיקת Shield שלה רגע לפני קולונוסקופיה. עוד מחקר שלה, שנערך במקביל, משווה את יעילותה של הבדיקה באבחון סרטן הריאה לזה של בדיקת הסקר המקובלת בתחום, CT במינון קרינה נמוך. מתוצאות ראשוניות שהציגה החברה מסתמן של־Shield סיכוי טוב לשמש בדיקת Multi-Cancer, כלומר כזו שמזהה כמה סוגי סרטן. "בתיאוריה, הבדיקה עשויה לאתר את כל סוגי הסרטן הקיימים", אומר המנהל הרפואי של החברה, ד"ר סטיב אולסן (Olsen). "מובן שעלינו לאמת את זה, ולשם כך עלינו להיות בטוחים שאנחנו מכירים את הדפוסים של כל אחד ואחד מסוגי הסרטן".

לגארדאנט יש ניסיון במולטי־סרטן: בדיקת Guardant360, שזכתה לאישור ה־FDA בקיץ האחרון (ומשווקת בארץ על ידי חברת אונקוטסט), היא בדיקה גנומית מדגימת דם, שמסייעת לחולי סרטן עם גידולים מוצקים בשלבים מתקדמים באיתור טיפולים ממוקדי־מטרה. "התחלנו עם הגישה הזו משום שבסיטואציה הזו כמות הדנ"א של הגידול בדם מספיקה כדי שנמצא אותו, נרצף אותו ונאמר 'היי, יש מוטציה בגן הזה ובגן ההוא, שהופכת את המטופל למתאים לטיפול כזה או כזה'", אומר אולסן. "במקרה כזה, יש סיכוי טוב יותר שהגידול יגיב לטיפול, שתופעות הלוואי יהיו מופחתות, ובכלליות שסיכויי ההישרדות יהיו גבוהים יותר".

איך ההתנסות שלכם עם Guardant360 קידמה אתכם בתחום הזיהוי מוקדם?

"צברנו ניסיון בהתבוננות בנוכחות של דנ"א של גידול, ובניתוח שברי דנ"א שמשתחררים מגידולים לדם. בזכות הפיתוח הזה גם יש לנו בנק דגימות שהתקבלו מיותר מ־100 אלף חולים עם סרטנים בשלבים מתקדמים, וזה מידע רב־ערך בפיתוח מחקרים חדשים".

פרופ' עידו וולף: "על 1,000 נבדקים, גאלרי תחזיר תוצאה חיובית ל־20, אבל רק לעשרה באמת יהיה סרטן, וכדי לקבוע את זה יידרשו בדיקות המשך של שלושה חודשים. זה יחייב היערכות אחרת של המערכת"

"נכון, זו בדיקה יקרה, אבל היא מייתרת בדיקות נוספות"

עוד חברה שנוקטת גישה זו היא Bluestar Genomics, שנוסדה ב־2016. "הגישה שלנו היתה לפתח בדיקת מולטי־סרטן לאנשים מעל גיל 50, שאין להם שום בעיה בריאותית, ושמגיעים לבדיקות סקר שגרתיות, אבל זה מוצר מאתגר לשימוש קליני", מודה ד"ר סם לוי, מייסד־שותף של החברה והמנהל הרפואי שלה. "כשרופא משפחה מקבל דו"ח שכולל את כל סוגי הסרטן הללו, לרוב קשה לו להבין מה הצעד הבא שעליו לנקוט. מלבד זאת, מדובר באודיסיאה דיאגנוסטית: הנתונים של גרייל מראים שלאחר קבלת התוצאה החיובית בבדיקת הדם שלהם נדרשות עוד שלוש־ארבע הדמיות לקבלת אבחון, תהליך שנמשך כשלושה חודשים. מדובר בלא מעט טיפול קליני שנבנה סביב הבדיקה הזו. לכן, כשהבנו ששינויים אפיגנומיים קלים ונוחים למדידה בסרטנים קטלניים, כמו סרטן הלבלב וסרטן השחלות, החלטנו שתחילה נכוון את הטכנולוגיה שלנו לשני הסרטנים הללו, ונפתח בדיקות קליניות עבורם".

לפני כחודשיים הושקה בדיקת הדם של בלוסטאר לזיהוי מוקדם של סרטן הלבלב, שקיבלה אישור FDA למכשיר פורץ דרך. הבדיקה מיועדת לאוכלוסיות בסיכון — למשל מי שאובחנו עם סוכרת סוג 2, שסיכוייהם לחלות בסרטן הלבלב גבוהים פי 6–8 מאלה של האוכלוסייה הכללית ("למעשה, אפשר שסרטן הלבלב הוא הגורם לסוכרת", אומר לוי), או אנשים עם היסטוריה משפחתית של מוטציות בגן BRCA2, שגם הם מצויים בסיכון מוגבר. למען הסר ספק, מדובר בקבוצת סיכון ענקית: "בארצות הברית מאובחנים מדי שנה מיליון איש כלוקים בסוכרת סוג 2, ואיש לא עוקב אחריהם באופן יזום", מבהיר לוי.

עד כמה מדויקת הבדיקה שלכם?

"מחקר ולידציה שנערך על 2,150 משתתפים הראה שיש לנו 97% ספציפיות (שליליים נכונים מכלל הנבדקים), ו־67% רגישות (חיוביים נכונים מכלל הנבדקים) בשלב 1 ו־2. ואת יודעת, לחולה סרטן לבלב בשלב 1 יש סיכויי הישרדות של 80%, לעומת בערך 10% בממוצע בכל השלבים, ו־3%–5% בשלב 4. לכן הבדיקה הזו, שנועדה לשנות את שלב הזיהוי, משפרת משמעותית את סיכויי ההישרדות של המטופלים".

מה עם המחיר? הבדיקות האלה יקרות מאוד.

"והבדיקה היא רק הצעד הראשון בנתיב הדיאגנוסטי: אם מתקבלת תוצאה חיובית, מגיעות עלויות נוספות. לכן חשנו צורך עצום בשיפור התועלת של הבדיקה. ככל שנגיע לאלגוריתמים טובים יותר ויותר, נדע שאנחנו מצדיקים את המחיר, משום שאנחנו מצמצמים את מספר האבחונים העוקבים שיידרשו. אנחנו שואפים לומר לך איזה סרטן זה ברמת דיוק של יותר מ־90%, וכך להפחית עלויות בהמשך הדרך".

לוי צופה שבעתיד הקרוב נראה ביופסיות נוזליות שמחליפות ממוגרפיה וקולונוסקפיה, ובחמש השנים הקרובות יתווספו לרשימה עוד שמונה סרטנים. "לגבי סרטנים מסוימים — סרטן הכבד, סרטן הוושט, סרטן הקיבה — מדדי הזיהוי המוקדם גרועים מאוד", הוא אומר. "במחקר המולטי־סרטן שלנו אנחנו חוקרים 14 סרטנים, וכרגע יש שמונה סרטנים שאנחנו מזהים עם 60% רגישות ו־98% ספציפיות, נתונים דומים מאוד לאלה של גרייל. הייחוד שלנו הוא בעובדה שאנחנו יכולים לעשות את זה באופן משתלם מאוד. אנחנו לא מרצפים את הדנ"א לעומק, ולכן העלויות שלנו נמוכות, וזה מאפשר לנו לעשות קונפיגורציה לבדיקות לשימושים שונים עבור רופאים. הסיבה לכך היא שהמעבדה שלנו מנהלת את אותם תהליכי עבודה בין שמודדים סרטן לבלב, סרטן שחלה או מולטי־סרטן. הדבר היחיד שמשתנה הוא האלגוריתם".

בעתיד אדם ילך למרפאה ויעשה בדיקת דם להמוגלובין מסוכרר (HbA1c), ויטמין B12 וסרטן לבלב?

"בהחלט, בעתיד הקרוב רופאי משפחה יגידו, 'למטופל הזה יש סיכון גבוה לסרטן לבלב או שחלה, ויש בדיקת דם מצוינת לזיהוי מוקדם של הסרטנים האלה, אז בואו נעשה אותה'. הבדיקה שלנו, ספציפית, תצריך עוד שתי מבחנות של דם. וכשהולכים 10–20 שנה קדימה, אני סבור שיהיה אפשר לבצע בדיקת זיהוי מוקדם למולטי־סרטן. ובטווח הרחוק יותר, תהיה ביופסיה נוזלית אמינה למולטי־סרטן, שתייתר את כל בדיקות הסקר השגרתיות הקיימות".

"יש לאזן בין דיוק לבין אבחון יתר שיגרום סבל מיותר"

סוגיית הדיוק שלוי מתייחס אליה היא אחת הנפיצות ביותר בדיון על ביופסיות נוזליות. "אחת השאלות הכואבות ביותר היא כמה אנשים ייצאו חיוביים בבדיקה, אף שאין להם את המחלה", מסביר פרופ' וולף. "בגרייל הגיעו למצב של אחד לאחד: אם על 1,000 נבדקים הבדיקה תחזיר תוצאה חיובית ל־20, אז לעשרה מתוכם יהיה סרטן ולעשרה לא. זה לא רע בכלל, אבל מבחינת ההיערכות של מערכת הבריאות זה חתיכת סיפור: אדם שהבדיקה קבעה שיש לו סרטן, האם הוא יכול לחכות עכשיו שלושה חודשים לבדיקות המשך? אם אנחנו עושים את הבדיקה במאסות יש להיערך לכך ולהצמיד אליה מערך אבחון מהיר. וזכרי שבמחצית מהמקרים התשובה הראשונית ההיא היתה כוזבת (חיובית, בלי שנמצא סרטן בשום בדיקה בהמשך), מה שיגרום להמון חרדה ולחץ שנצטרך להרגיע. אי אפשר להשאיר את הדברים האלה פתוחים. לתחום יש עתיד מבטיח, וסביר להניח שהדור הבא של הבדיקות יהיה מדויק — אבל כמו בכל דבר חדש, יש נפגעים".

ההיסטוריה של בדיקות הסקר לסרטן מדגישה עוד יותר את התעוזה שגילתה גרייל כשיצאה לשוק ללא אישור ה־FDA. ב־2004, יפן עצרה סקירה המונית של תינוקות לסרטן ילדים, לאחר שמחקרים גילו שהיא אינה מצילה חיים. לפני שנתיים, מחקר שנמשך 16 שנה ב־200 אלף נשים בבריטניה מצא שסקירה שגרתית לסרטן השחלה לא שינתה את שיעור התמותה מהמחלה. "גישה רווחת אחת היא שסרטן מתפתח בהדרגה, ושיש תקופת זמן מסוימת שבה הוא נמצא בשלבים מוקדמים, ואם נמצא אותו אז, נצליח להרחיק אותו ולרפא אותו", מסביר ד"ר רונן שדה, מייסד־שותף ומנכ"ל של חברת Senseera, שמפתחת אף היא בדיקות דם לאבחון לסרטן ולמחלות נוספות. סנסירה, שבסיסה בירושלים, גייסה עד כה כ־2 מיליון דולר, ועורכת בימים אלה ניסוי קליני שיקיף כ־3,000 איש לבדיקת הדם שלה לזיהוי סרטן המעי במרכזים של אסותא בתל אביב ובחיפה. "אבל יש מודל אחר שגם לו יש עדויות, וזה שסרטנים שנמצאים זמן רב במצב ראשוני כזה לא יתפתחו לעולם אלא יישארו כך, ואז טיפולים לא נחוצים עלולים להזיק — ולעומת זאת, סרטנים גרורתיים מתפתחים כל כך מהר שאין בכלל חלון לזהות אותם. מה שאנחנו רוצים לתפוס מוקדם זה סרטנים שבאמת יהפכו ממאירים, וככה נמנע מאנשים סבל, טיפול קשה ויקר, ותמותה".

איך עושים את זה?

"הדור הראשון של הבדיקות שאנחנו מפתחים בסנסירה יהיה רגיש מאוד, כדי שנוכל לתפוס סרטנים בשלב מוקדם; הדור השני של הבדיקות כבר יזהה רק סרטנים שיש סיכוי גבוה שיתפתחו ויהפכו ממאירים. כאן יש לסנסירה יתרון גדול, מכיוון שאנחנו לא מניחים מראש אילו סמנים ביולוגיים חשובים לזיהוי הסרטן ואילו אינם חשובים, אלא מודדים בכל בדיקה מספר עצום של סמנים, ואז לומדים מתוך כלל הנתונים שמתקבלים ומחפשים את ההבדלים בין גידולים רדומים לכאלה שעשויים להפוך לממאירים. העניין הוא שהמחקרים שדרושים לכך ארוכים יותר. יש פה בעיה אינהרנטית: אנחנו מנסים להיות כמה שיותר רגישים, כדי לתפוס את הגידול כמה שיותר מוקדם; מכאן יוצא שטכנולוגיה שתגלה יותר גידולים היא לכאורה הכי טובה — אבל זה לא נכון, כי אנחנו רוצים לחפש את הממאירים בפוטנציה, משום שהם המסוכנים ביותר. אז עדיין נדרשים מחקרים שיראו איך נראה גידול שהופך לממאיר ואיך נראה כזה שלא. עם הזמן — ובעיקר עם טכנולוגיות כמו שלנו, שמסתכלות על מגוון רחב של ביו־מרקרים — יש סיכוי גדול שנדע להבדיל ביניהם. התחום הזה עדיין כל כך בחיתוליו שאנחנו פשוט לא יודעים איך תיראה הפרקטיקה הרפואית סביב זה".

סוגיה אחרת שמעיבה על החגיגות היא החשדנות הציבורית כלפי ענף הדיאגנוסטיקה ככלל, שמגיעה לשיא בימים אלה עם סיום משפטה של אליזבת' הולמס, מייסדת חברת הביוטק תראנוס, שנידונה ל־11 שנות מאסר בגין הונאת משקיעים. החברות מלבות את החשדנות הזו לצורכי תחרותיות, והמנהלים הרפואיים ששוחחנו עמם אמנם נמנעו מביקורת ישירה על המתחרות, אך פה ושם עקצו אותן בדיפלומטיות אמריקאית: כך, למשל, נרמז ש־50 סוגי הסרטן שגאלרי מבטיחה לאתר אינם בדיוק 50 (אלא ספירה הכוללת תתי־סוגים של סרטנים), או שרובם נדירים, או שאת רובם היא אינה מזהה באופן מספק.

המתחרה הישירה והרצינית ביותר של גרייל היא Exact Sciences, מהחברות המוערכות והוותיקות בענף: היא נוסדה ב־1995, וב־2019 ערכה את הניסוי הקליני ההתערבותי הראשון לבדיקת דם לזיהוי מוקדם של מולטי־סרטן. באוגוסט האחרון החברה גייסה לתפקיד המנהל הרפואי שלה בתחום המולטי־סרטן את ד"ר טום ביר (Beer), אונקולוג ותיק שמתמחה בסרטן הערמונית (ועדיין מקבל מטופלים בקליניקה שלו) ומרצה באוניברסיטת OHSU באורגון. אבל מה שאולי הכי מעניין לגביו הוא שעד גיוסו לחברה ביר הוביל את מחקר הדגל של גרייל: "הבחירה שלי לקחת את התפקיד באקזקט קצת סיבכה את העניינים מהבחינה הזו", הוא אומר בחיוך בריאיון וידיאו.

כמה סוגי סרטן מזהה הבדיקה שלכם לאיתור מוקדם של מולטי־סרטן?

"המחקר שלנו התייחס ל־15 סוגי סרטן שונים, והבדיקה זיהתה אותם בהצלחה בכל אחד מהשלבים; לא היה סרטן שהיא לא זיהתה. הביולוגיה מרמזת שיש סיכוי טוב שהביו־מרקרים שבחרנו ישימים לטווח רחב של סרטנים, ואנחנו מתכוונים לבדוק את זה, אבל הבדיקה לא מעוצבת לזיהוי מספר ספציפי של סרטנים, אלא לזיהוי של רוב הסרטנים. נקודה נוספת היא שאם כבר סופרים סוגי סרטן, אנחנו עושים זאת לפי מערכות איברים: לפי הספירה שלנו סרטן המעי הגס הוא אחד, אנחנו לא מחלקים אותו לתת־סוגים".

שזה מה שעושים המתחרים. אגב מה אחוזי הדיוק שלכם?

"בכנס ESMO האחרון הצגנו נתונים ממחקר שבו שיעור הספציפיות של הבדיקה היה 98.6%. את ה־PPV נגלה בניסוי שיושק בחודשים הקרובים, ונמצא עדיין בדיונים עם ה־FDA, אבל אפשר לגלות שהוא יהיה הגדול מסוגו שנעשה אי פעם בארצות הברית".