"

לפני שנתיים וחצי נתתי הרצאת אורח באוניברסיטת קורנל על הטיפול מבוסס הנדסת mRNA להתקף לב, שאנחנו מפתחים", נזכר פרופ' ליאור זנגי. "במהלך ההרצאה הרים את היד פרופסור מאוד מכובד בענף ואמר לי: 'הכל נראה נפלא, אבל אתה יכול להסביר לי: אם הנדסת mRNA היא תחום כל כך טוב, אז למה רק אתה וקומץ חוקרים עוסקים בו? אפשר להכניס את כולכם לרכב אחד. הרי כשמשהו טוב, כולם עושים אותו'. עניתי לו שאני מאמין שכשזה יגיע לקליניקה, הרבה יותר אנשים ירצו להשתמש בטכנולוגיה הזאת. אבל הוא פשוט נפנף בידו ואמר: 'זה אף פעם לא יגיע לקליניקה'".

פרופ' זנגי היה מתוסכל מהשיחה הזאת, בעיקר כי אחרי עשר שנים של מחקר בתחום כבר היה רגיל לשמוע אותה. "אלה היו חיי", הוא נזכר, "הגישה היתה: 'זו נישה נחמדה, ואתה מציג חמוד, שיהיה לך בהצלחה'". אבל ההרצאה ההיא היתה ייחודית בכל זאת: רגע אחריה פרצה מגפת הקורונה, ובתוך פחות משנה חיסונים מבוססי הנדסת mRNA נהפכו לגלגל ההצלה מספר אחת של האנושות. זה נתן דחיפת ענק למחקרים, טיפולים, חיסונים ותרופות מבוססי הטכנולוגיה הזאת, בשלל תחומי מחקר: מאיידס, סרטן ומחלות לב, דרך מחלות זיהומיות נפוצות כמו הרפס ושלבקת חוגרת ועד מחלות גנטיות נדירות. כך מגפה עולמית אחת מסייעת במציאת טיפול בשורה ארוכה של מגפות.

"כשפייזר יצאו עם חיסון הקורונה שלחתי מייל לפרופסור ההוא ושאלתי אותו האם הוא עדיין בדעה שזה לא יגיע לקליניקה", ממשיך זנגי. "והמצחיק הוא שהוא ענה מיד: 'ליאור, אני תמיד הייתי איתך, מהרגע הראשון היה לי ברור שזה יצליח'. זו עכשיו התגובה של כולם, וזה הגיוני, ככה זה כשמשהו מצליח. אין ספק שהצלחה זה כיף, אבל אני לא שוכח איך במשך 10 שנים היו מזנבים בנו עם שאלות כאלה".

"הנדסת mRNA מאפשרת לעשות כל כך הרבה דברים מהפכניים ומגוונים, שגם אם יצליחו להגשים רק 3% מהחלומות זה יהיה אדיר", מבהיר פרופ' איגור אוליצקי מהמחלקה לבקרה ביולוגית במכון ויצמן למדע, שעובד על טיפול בהנדסת mRNA לאפילפסיה ואוטיזם, שגם הוא קיבל דחיפה חזקה מאז חיסון הקורונה: "זה חולל שינוי גדול בתחום שלנו. עד הקורונה הצלחנו להשיג תקציבים רק מגופי מדינה וקרנות פילנתרופיות, ופתאום כל חברות הפארמה הגדולות רוצות להשקיע".

250 מיליון דולר רק על רעיון

כדי להבין מהי הנדסת mRNA — יש להבין קודם מהו בכלל mRNA: תאי הגוף מייצרים חלבונים שונים לפי הוראות הכנה מדוקדקות שמקודדות במולקולות ה־DNA שבתוך גרעין התא. כדי להוציא הוראה מסוימת לפועל נדרשת מולקולה נוספת — mRNA — שבאמצעותה ניתן להעתיק מהגרעין רק את המקטע המסוים שאותו רוצים ליישם, ולהעבירו לחלק בתא שבו מתרחש תהליך ייצור החלבונים.

הנדסת mRNA היא כל מניפולציה שמבוצעת באותה מולקולה. כך למשל, החיסון של פייזר ומודרנה מבוסס על הזרקת מולקולה שמקודדת לחלבון המעטפת של נגיף הקורונה, אך היא עצמה אינה מזיקה. החדרתה לגוף מעודדת את מערכת החיסון לייצר נוגדנים לנגיף, וכך כשהגוף ייתקל בעתיד בנגיף קורונה ממשי, הוא כבר יהיה ערוך לקראתו.

והאופציות אינסופיות. דמיינו, למשל, אדם שעובר התקף לב, מזמין אמבולנס, וכבר בדרך לבית החולים, עוד בטרם הוחדר צנתר לגופו, הוא מקבל זריקה שמעודדת ייצור כלי דם חדשים בלבו ומתחילה בתהליך שיקום השריר. זה נשמע כמו מדע בדיוני, אבל זה בדיוק מה שמפתח פרופ' זנגי בשמונה השנים האחרונות במעבדתו שבבית הספר לרפואה ע"ש איקן בבית החולים מאונט סיני שבניו יורק. בנובמבר האחרון הסתיים בהצלחה שלב 2 בניסוי הקליני, שבו הוזרקה התרופה לשבעה מטופלים בזמן צנתור, כך שהגשת התיק לאישור מנהל התרופות (FDA) נמצאת ממש מעבר לפינה.

מחלות לב הן גורם תמותה מוביל ברבות ממדינות העולם. בארצות הברית הן מהוות כרבע ממקרי המוות — בכל 36 שניות מת אמריקאי ממחלות לב. מהפכה בטיפולים המסורתיים בהן היא קריטית.

הדרך הארוכה לשלב הנוכחי החלה בפוסט־דוקטורט שעשה זנגי במעבדתם של דריק רוסי וקנת' שן בהרווארד. ב־2013, בהתבסס על ניסוי מוצלח במעבדה, פרסם זנגי לצד מנחיו מאמר פורץ דרך שכותרתו היתה "mRNA מהונדס מכוון את גורלם של תאי לב ומעורר התחדשות כלי דם לאחר אוטם שריר הלב". ה־mRNA שהנדסו במחקר הפך לתרופה הניסיונית AZD8601, שאותה רכשה באותה שנה אסטרהזניקה בכמעט רבע מיליארד דולר עבור הרעיון בלבד, לפני תשלומים נוספים בפעימות על כל אבן דרך ותמלוגים — אחד הסכומים הגבוהים ביותר ששולמו אי פעם בתעשיית התרופות עבור תרופה שטרם נוסתה.

"פה רואים אותי מזריק את התרופה עם מזרק אינסולין ללב של עכבר, ופה את רואה רופא מזריק אותה ללב של בן אדם", אומר זנגי בהתרגשות. "עניין של שמונה שנים". הוא והצוות שלו כבר עובדים במרץ על השלב הבא של התרופה: זריקה לווריד במקום ישירות ללב, שלא רק תחדש את כלי דם, אלא ממש תיצור שריר חדש מאפס. "זו המטרה הכי חשובה שלנו", הוא מדגיש.

התאמה קלה לכל וריאנט חדש

המעבדה הראשונה בעולם שהראתה כי אפשר להוביל mRNA בחיות ולהפעיל אותו בתאים ספציפיים בתוכן היתה ישראלית — מעבדתו של פרופ' דן פאר באוניברסיטת תל אביב, כיום סגן נשיא האוניברסיטה למחקר ופיתוח. "ב־2010 עוד הייתי פרסונה נון גרטה בקהילה", אומר פאר. "כתבתי אז בקשה למענק עם פרופ' רוסי תחת הכותרת 'mRNA שעבר שינויים כפלטפורמה חדשה לחיסונים ותרופות', ואף אחד אפילו לא קרא אותה. זרקו אותנו מכל המדרגות".

כיום המעבדה מונה כ־25 חוקרים מתחומים שונים, ומתמחה בפיתוח שומנים שיוצרים חלקיקים שעוטפים את ה־mRNA ומסייעים בהובלתו. החלקיקים הללו נרכשו ב־2018 בידי ענקית הביוטק הגרמנית ביונטק כדי לשפר את הולכת הטכנולוגיה שלה לטיפול בסרטן. "שומנים חיוביים נחשבים דבר מאוד מסוכן למערכת החיסון כי הם יוצרים תגובות פרו־דלקתיות, אבל אנחנו הוכחנו שהם בעצם דבר חיובי, כי התגובה הדלקתית יכולה להתאים לפיתוח חיסון. אם ניקח את השומנים האלה ונשנה אותם קצת, אז בקונסטלציה הנכונה, למשל עם mRNA, הם יוכלו לעורר את מערכת החיסון להילחם בגידולים או לפתח נוגדנים לזיהומים".

המעבדה של פאר מעורבת בימים אלה ביותר מעשרה ניסויים קליניים בהתוויות שונות — ממחלות גנטיות נדירות, דרך מחלות זיהומיות ועד סרטן, בשיתוף ענקיות ביוטק כמו אסטרהזניקה וביונטק. אחד מהם מנסה לטפל בסרטן שד מסוג שתוקף 10%–15% מהחולות ועמיד בפני הטיפולים הקיימים. "כרגע הזרקנו את הטיפול ל־12 חולות וקיבלנו תגובות ראשוניות טובות, אבל הניסוי עדיין בשלב הראשון ואנחנו מחכים לתוצאות מ־50 חולות".

"התועלת המרכזית של mRNA בטיפול בסרטן", מסביר פרופ' אוליצקי, "היא שכל גידול הוא שונה, ואתה רוצה שתהיה לך יכולת כמעט אוטומטית להתאים את הטיפול שפיתחת לגידול החדש שבו נתקלת, ובהנדסת mRNA באמת יש היכולת הזאת — אתה בקלות יכול ליצור את מה שאתה רוצה".

ישראלית נוספת שמשתמשת בהנדסת mRNA כדי לטפל בסרטן היא פרופ' מיכל לוטם, מנהלת מכון הדסה לחקר הסרטן, שהקימה לאחרונה עם פרופ' רותם קרני מהאוניברסיטה העברית קונסורציום מחקר שעוסק בשימוש ב־mRNA לאימונותרפיה — מאבק בסרטן באמצעות סיוע למערכת החיסון לתקוף את התאים הסרטניים. הקונסורציום, שכולל 12 קבוצות מחקר מרחבי אירופה, גבר על 80 מתחרים וזכה בשבוע שעבר במענק של 6 מיליון יורו מתוכנית הורייזון של האיחוד האירופי.

"בחרנו למערכות המודל שלנו שני סוגי גידולים חשוכי מרפא ומאתגרים בגלל המערך המולקולרי שלהם", אומרת לוטם. "הראשון הוא סרטן דם שנקרא לוקמיה מיאלואידית חריפה והשני הוא מלנומה של גלגל העין. אחד הדברים המשותפים לשתי המחלות הללו הוא שהן נגרמות מתקלות בתהליך העריכה של ה־RNA (שחבור). לכן בשלב הראשון עלינו לאתר חלבונים שהם תוצר של תקלה בעריכת RNA, שאחד מהם יהיה הבסיס לחיסון שנפתח. בשלב השני עלינו לגלות אילו חלבונים יהיו העיקריים להיפגע אם 'נתלבש' על התקלה הבסיסית של הגידולים האלה ונעצים אותה באמצעות תרופות שמייצרות תקלות בתהליך עיבוד ה־RNA. ואז ננסה להסיק איך כדאי לנו לייצר חיסון לחלבונים שעומדים להיפגע. זה נשמע קצת מדע בדיוני, אבל זה בהישג ידינו".

פרופ' דן פאר: "ב־2010 עוד הייתי פרסונה נון־גרטה בקהילה המדעית. כתבתי אז בקשה למענק תחת הכותרת 'mRNA שעבר שינויים כפלטפורמה חדשה לחיסונים ותרופות', ואף אחד אפילו לא קרא אותה. זרקו אותנו מכל המדרגות"

הנגיף שהוא כמו להק נגיפים

החדשות המרעישות ביותר בתחום הנדסת mRNA כרגע נוגעות למחלת האיידס: לפני כחודש וחצי הודיעו מודרנה ועמותת המחקר IAVI שהן מתחילות בניסוי הקליני של חיסון לנגיף HIV על בסיס טכנולוגיית mRNA — הגביע הקדוש שאחריו רודף עולם הרפואה כבר יותר מ־40 שנה.

הקושי בפיתוח חיסון לנגיף HIV הוא טבעו החמקמק של הווירוס, שמתחיל להשתכפל בתוך שעות מההדבקה ומתנהג כמו קבוצה שלמה של וירוסים. "בנשא HIV אחד יש וריאנטים בכמות דומה לווריאנטים של שפעת שיש בכלל האוכלוסייה העולמית בשנה נתונה", אומרת ד"ר דוגנה לאופר, מנהלת הפיתוח הקליני של IAVI.

למה שאתם תצליחו היכן שרבים אחרים נכשלו?

"אנחנו מלאי תקווה לגבי החיסון הנוכחי מפני שבשונה מניסיונות עבר, הגישה שלו היא לא להזריק נוגדנים למטופלים, אלא לגרום להם לפתח נוגדנים בעצמם בסופו של דבר".

קראתי שפיתוח החיסון נמשך שלושה חודשים בלבד משלב הקונספט לניסוי הקליני, בהשוואה לפיתוח של חיסון קודם שנמשך שלוש שנים.

"זה נכון, המהירות שבה ניתן לייצר חיסוני mRNA מאפשרת לנו יכולת תגובה מהירה, ש'מגלחת' שנים מתהליכים טיפוסיים של פיתוח חיסונים".

חמישה בני אדם כבר קיבלו את התרכיב במסגרת הניסוי, שיקיף בסופו של דבר 56 משתתפים. להצלחת החיסון יכולה להיות השפעה דרמטית, היות שמגפת האיידס, בניגוד לסברה הרווחת, עדיין גובה קורבנות רבים: לפי הערכות האו"ם, בשמונה השנים הקרובות ימותו ממנה כ־7.7 מיליון בני אדם. ויש גם השלכות כלכליות דרמטיות: ארצות הברית מוציאה כ־420 אלף שקל בשנה על כל נשא (עם ביטוח) שמדכא את הנגיף בעזרת קוקטייל התרופות PREP.

"חיסוני mRNA ו־DNA טמנו בחובם פוטנציאל גדול בהקשר ל־HIV זה שנים רבות, והניסויים הראשונים בטכנולוגיות הללו התרחשו כבר בשנות התשעים, כך שהניסוי החדש הוא אך התפתחות טבעית", מסבירה ד"ר דבורה פולר, מיקרוביולוגית מאוניברסיטת וושינגטון, שחוקרת חיסונים טיפוליים ומניעתיים עבור HIV, שפעת, הפטיטיס B, זיקה וזיהומים ויראליים נוספים. "מחקרי עבר הוכיחו שחשיפה סדרתית לאימונוגנים (חומרים זרים שמעוררים את מערכת החיסון), שמחקים את האבולוציה של הווירוס בגוף המארח לאורך הזמן, מעוררת היווצרות של נוגדנים מתאימים. אפשר כבר לראות בעלי חיים שליליים ל־HIV שמייצרים לו נוגדנים בחשיפה לאימונוגן. הבעיה היא כמובן שיקר ומורכב מדי לייצר חלבון שמייצג כל אחד מההתחסנויות האלה".

איך חיסוני mRNA פותרים את הבעיה הזו?

"הם כל כך הרבה יותר פשוטים. אפשר ליצור מהם גרסאות שונות בתוך שבועות, לעומת חיסוני העבר שהצריכו שנים של פיתוח. בניסוי החדש מזריקים למשתתפים חיסוני בוסטר סדרתיים, שמחקים באופן מסוים את האבולוציה של תגובת הנוגדנים שמתרחשת באופן טבעי אצל אנשים".

ובכל זאת, HIV הוא וירוס מתוחכם, שכל הזמן נמצא צעד אחד לפני מערכת החיסון. איך חיסון יפתור את זה?

"זה נכון, ורואים את זה בקרב אנשים שנדבקו — שהתגובה החיסונית שהם פיתחו כל הזמן מפגרת אחרי הווירוס. ולכן הרעיון הוא לעורר את התגובה החיסונית עוד לפני שאירעה הדבקה, ואז המחוסנים יהיו מוגנים מפני הווירוס, כי הם יהיו צעד אחד לפניו".

אורן עוזרי: "בזכות הקורונה, כל התהליך של התנעת טיפול חדש - מהפיתוח שלו עד לניסוי הקליני - התקצר לכדי שנה וחצי־שנתיים, משום שכיום יש יכולות ייצור וניקוי גבוהות של ה־mRNA וכמובן גם הרבה יותר הבנה בציבור של הטכנולוגיה"

ההורים שלא מחכים לרופאים

אחרי כמעט שנתיים וחצי של מגפת הקורונה, הנדסת mRNA נהפכה כל כך מיינסטרימית, שכל ענקיות הפארמה נמצאות במרוץ אחר פיתוח הטיפול המהפכני הבא שיכבוש את העולם: בתחילת השנה הכריזה מודרנה על שלב ראשון בניסוי קליני לחיסון לווירוס אפשטיין־בר (EBV), שמחולל הרפס, מחלת נשיקה וכנראה גם טרשת נפוצה; חודשיים קודם לכן היא הכריזה על השלב השלישי בניסוי הקליני שלה לחיסון נגד וירוס הציטומגלו (CMV) — הזיהום המשמעותי השכיח ביותר בהיריון, שעלול לגרום לעוברים שורה של פגיעות, ובהן עיוורון, חירשות, פיגור שכלי ואף מוות; והשבוע היא הכריזה על פיתוח חיסונים להרפס, שלבקת חוגרת ושני סוגי גידולים סרטניים: מלנומה גרורתית או מתקדמת, וסרטן הריאות; גם פייזר ממקדת את מאמציה בחיסון לשלבקת חוגרת; ואילו ביונטק, שמרבית הפורטפוליו שלה מוקדש לסרטן דווקא, מפתחת בימים אלה חיסון למלריה — עוד מחלה שנדמה כי מוגרה, אבל ב־2020 פגעה בכרבע מיליארד איש ברחבי העולם; שתיהן שואפות להתחיל ניסוי קליני בסוף השנה הנוכחית. לצד זאת, מתבצעים שלל ניסיונות לפתח חיסון אוניברסלי נגד כל זני נגיף השפעת (לעומת החיסונים הקיימים, שלרוב נותנים מענה רק לחצי מהזנים ברגע נתינתם) וחיסון משולב לשפעת ולקורונה.

ולצד המחלות הגדולות שמכות במאות מיליוני אנשים בעולם, הפשטות והיעילות של טכנולוגיית ה־mRNA מאפשרות גם ליוזמות קטנות יותר לטפל במחלות יתום — אותן מחלות נדירות שמעולם לא היו בראש סדר העדיפויות של מקבלי ההחלטות בשל מיעוט החולים בהן. אחת כזו היא ניוון שרירים על שם דושן (Duchenne Muscular Dystropy), המוכרת גם כ־ALS של ילדים, ופוגעת "רק" באחת ל־3,500–5,000 לידות. זו מחלה שנגרמת מפגם גנטי שמונע מהגוף לייצר את החלבון דיסטרופין, ולכן תאי השריר של החולים בה נמקים. התוצאה היא הגבלת יכולת התנועה, נכות ומוות בגיל צעיר עקב פגיעה בשרירי הלב והנשימה. החולים בה מתחילים לאבד את כוח השרירים כבר בגיל 4, ורובם ימצאו את עצמם בכיסא גלגלים עד גיל 12.

בישראל חיים כיום כ־250 חולי דושן. אחד מהם הוא עידו עוזרי בן ה־12. ב־2011 הקימו הוריו, אורן והילה, עם הורים נוספים את עמותת עדי להעלאת מודעות למחלה ומציאת תרופה עבורה. וב־2015 הקים עוזרי עם הורה נוסף, אלון חזן, את חברת הביוטק ART BioScience כדי לפתח טיפול על בסיס טכנולוגיית mRNA.

"במסגרת הטיפול שאנחנו מפתחים מוחדר לגוף הילד mRNA של החלבון דיסטרופין אחת לשבוע כדי לגרום לגוף לייצר אותו", מסביר עוזרי, בעברו איש נדל"ן וכיום מנכ"ל החברה. "הרעיון הוא שהטיפול יעצור את התפתחות המחלה ויחזק את הילדים, בתקווה שאפילו החולים הקשים יותר, שעדיין נשארו להם שרירים פעילים, יוכלו לחזור לתפקד".

איך הגיבו אליכם כשהתחלתם לעבוד עם mRNA לפני שבע שנים?

"בהתחלה לא לקחו אותנו ברצינות, כי באמת לא ידעו בזמנו מה זו הטכנולוגיה הזאת. אמרו לנו שזה מדע בדיוני, שזה מסובך מדי, שזה לא מספיק יציב, אבל מהר מאוד נכנסנו לזה, הצלחנו לייצר את המולקולה והוכחנו לכולם שהם טעו. האתגר ב־mRNA הוא ההובלה שלו לתאים הרצויים — וזה מה שלקח לנו כמה שנים של כיולים, ניסוי וטעייה. בדרך כלל ברגע שמזריקים את התרכיב הוא מגיע לכבד, ש'בולע אותו'. היינו צריכים לעשות הרבה עבודה כדי שזה לא ייבלם שם ויגיע לכל יתר הגוף".

איפה אתם עומדים כיום?

"אנחנו צופים שעד סוף השנה יהיה לנו מוצר בתהליך פיתוח, שבשנה הבאה יעבור בדיקות. אנחנו כבר עושים ניסויים בעכברים, וצריכים לעבור לחיות גדולות יותר ולבני אדם".

הקורונה סייעה למאמצים שלכם?

"בהחלט. בזכות הקורונה, כל התהליך — מהפיתוח עד הניסוי — התקצר לכדי שנה וחצי־שנתיים, משום שכיום יש יכולות ייצור וניקוי גבוהות של ה־mRNA וכמובן גם הרבה יותר הבנה בציבור של הטכנולוגיה".